Испытания сопровождались освоением машины в частях ВВС. Первыми их получил учебный полк в Торжке. Здесь Ми-6 заменили Як-24, состоявшие ранее на вооружении. Затем Ми-6 поступили в военные округа на оснащение отдельных вертолетных полков. Каждый такой полк имел по 4-6 эскадрилий (по 12-15 вертолетов) Ми-4. Ми-6 заменили Ми-4 в двух первых эскадрильях каждого полка. Кроме того, Ми-6 поступали в отдельные эскадрильи и смешанные авиаполки, обеспечивающие работу штабов округов, групп войск и воздушных армий. Эксплуатировали Ми-6 и специальные космические поисково-спасательные части.
Тяжелые вертолеты позволили поднять уровень проведения десантно-транспортных операций на качественно новую высоту. Они эффективно использовались в боевых действиях советских и иностранных ВВС. Во время «чешских» событий 1968 г. с Ми-6 высаживались на пражский аэродром первые группы советских десантников. В первые же дни ввода войск в Афганистан в 1980 г. туда перебазировались и винтокрылые тяжеловозы. В Кандагар перелетели «шестерки» 280-го, а в Кундуз – 181-го отдельных вертолетных полков. Еще одна отдельная эскадрилья Ми-6 использовалась для обслуживания афганской армии. Всего в Афганистане насчитывалось до 60 Ми-6 одновременно. Они использовались для транспортировки раненых, вооружения, боеприпасов, топлива, еды и медикаментов. Ми-6 зарекомендовал себя в Афганистане очень надежной и живучей машиной. Война в Чечне в 1995 г. стала последней боевой операцией Ми-6. Четыре вертолета использовались для транспортных операций, в том числе, для эвакуации подбитого Ми-24. Эксплуатировались «шестерки» и во время других кавказских вооруженных конфликтов последнего десятилетия ХХ века.
За рубежом экспортированные «шестерки» прошли «боевое крещение» даже несколько раньше чем советские. Уже в 1967 г. они интенсивно использовались вьетнамскими ВВС. Особенно эффективны Ми-6 оказались в мероприятиях по повышению устойчивости истребительной авиации - рассредоточивали на внешней подвеске боеготовые МиГи во время американских налетов. При этом воздушные гиганты не раз встречались в воздухе с самолетами противника, но каждый раз благополучно уходили от атак неприятеля. В том же 1967 г. арабские «шестерки» участвовали в «шестидневной войне» между Израилем и ОАР. Обеспечивали они транспортные перевозки и в октябрьском конфликте 1973 г. на Синайе. Отлично зарекомендовали себя Ми-6 а качестве десантно-транспортных средств и во время эфиопо-сомалийской войны 1978 г. и ирано-иракской войны начала 80-х годов.
Начиная с 1963 г. вертолеты Ми-6 нашли широкое применение в Народном хозяйстве. Через два года в ГВФ эксплуатировалось уже почти три десятка Ми-6. Их число в подразделениях гражданской авиации с каждым годом увеличивалось. Использование Ми-6 в подразделениях «Аэрофлота» решающим образом способствовало освоению удаленных районов Крайнего Севера, Сибири и Дальнего Востока. Освоение нефтяных районов вообще стало возможным только благодаря воздушным богатырям Миля. С 1963 г. Ми-6 стали широко применяться в ГВФ для перевозки на внешней подвеске крупногабаритных грузов и их монтажа на нефтепромыслах, при прокладке нефтепроводов, линий высоковольтных передач и строительстве важных объектов народного хозяйства. Применение Ми-6 в качестве летающих кранов позволило резко сократить сроки монтажно-строительных работ и дало значительный экономический эффект.
В 1964 г. начались поставки Ми-6 за рубеж. Всего в другие страны было продано свыше 60 машин, сначала это были Индонезия, Объединенная Арабская Республика и Пакистан, затем их эксплуатацию освоили в Алжире, Болгарии, Вьетнаме, Индии, Ираке, Перу, Польше и Эфиопии. В 1965 г. Ми-6 был с большим успехом продемонстрирован на Международном авиасалоне в Ле-Бурже под Парижем. После этого Ми-6 неоднократно представлял отечественное вертолетостроение на крупнейших зарубежных выставках и авиационных праздниках.
Параллельно с внедрением Ми-6 в эксплуатацию специалисты ОКБ М. Л. Миля продолжали заниматься доводкой и совершенствованием узлов и агрегатов. На основных опорах шасси Ми-6 были установлены двухкамерные амортизационные стойки с системой перетекания и пружинным демпфером. Это позволило исключить возможность возникновения земного резонанса. С 1962 г. для запуска двигателей вертолеты стали оснащать бортовым турбогенератором АИ-8, а внутри грузовой кабины размещали два дополнительных топливных бака, каждый по 2260 л, обеспечивающих перегоночную дальность полета 1450 км. Замена управляемого крыла жесткофиксированным упростила управление и уменьшила массу конструкции. В следующем году была усилена конструкция стабилизатора, а через 10 лет он был заменен новым – «упругозакрепленного» типа.
В середине 60-х гг. в ОКБ М. Л. Миля были созданы и испытаны первые опытные металлопластиковые лопасти – цельный стальной лонжерон, облицованный стеклопластиком. В 1968 г. на Ми-6 устанавливались опытные лопасти со стальным лонжероном и стеклопластиковым каркасом. В 1972 г. были испытаны облегченные лопасти с уменьшенной толщиной стенок лонжерона. Тогда же были проведены испытания нескольких экспериментальных конструкций рулевого винта с совмещенными шарнирами, металлическими и стеклопластиковыми лопастями, опробованы четыре типа пылезащитных устройств силовой установки. Неоднократно изменялись интерьер кабин и состав приборного оборудования. Вслед за внедрением нового автопилота на Ми-6 в 1967 г. был установлен стабилизатор частоты вращения несущего винта. Через пять лет на Ми-6 стали применять систему наддува топливных баков нейтральным газом. С 1974 г. серийные Ми-6А стали выпускаться с системой механизации закатки и выкатки грузов. Неоднократно опробовалась система внешней подвески с увеличенной до 12 т грузоподъемностью, прорабатывались варианты перевозки особо тяжелых грузов на единой внешней подвеске несколькими вертолетами и т.д. При использовании вертолета на краново-монтажных работах стали демонтировать крыло.
