Вертолет разрабатывался сразу в транспортном, десантном и санитарном вариантах. Впервые предусматривалась перевозка грузов на внешней подвеске. Одновременно задание на проектирование винтокрылого летательного аппарата примерно того же класса получило и ОКБ Н. И. Камова. В то время как милевцы отказались от экономически невыгодной схемы комбинированного винтокрылого аппарата, оставив в своем проекте лишь небольшое «разгрузочное» крыло, камовцы создали проект винтокрыла Ка-22 поперечной схемы с двумя несущими винтами сравнительно небольшого диаметра.

К концу 1954 г. в ОКБ М. Л. Миля подготовили эскизный проект В-6. Облик машины был определен окончательно, и 1 июня 1955 г. правительственная комиссия утвердила макет. Вскоре на заводе № 329 началось изготовление частей первого экземпляра вертолета, получившего официальное название Ми-6 (изделие 50). Причем габариты этих частей были столь велики, что приходилось даже разбирать стены цехов. Постройкой руководил ведущий  конструктор М. Н. Пивоваров, последующими летными испытаниями – ведущий инженер Д. Т. Мацицкий. Заместителем главного конструктора по новому тяжелому десантно-транспортному вертолету был назначен Н. Г. Русанович. 

Уникальность проекта определила и новизну конструктивных решений практически всех частей и узлов Ми-6. Инженеры ОКБ разработали принципиально новую конструкцию цельнометаллических лопастей, состоящую из стального лонжерона с отдельными секциями каркаса, крепившимися к лонжерону только в одной средней точке, не имевшими жесткого соединения между собой и поэтому не нагружавшимися при общем изгибе лопастей. Это освобождало каркас от значительных переменных нагрузок. Лонжерон состоял из трех труб, соединенных по фланцевым стыкам. Лопасти имели трапециевидную форму в плане. В дальнейшем, в 1959-1962 гг., была изготовлена и внедрена в производство цельнотянутая труба с переменной толщиной стенок (переменного сечения), позволившая заменить трудоемкий в изготовлении и более тяжелый сборный лонжерон. Технология изготовления трубы-лонжерона постоянно совершенствовалась  с целью увеличения его динамической прочности и ресурса; дорабатывать также конструкция каркаса и его крепления к лонжерону. Хвостовые части отсеков стали изготавливать с сотовым заполнителем из фольги. Лопасть получила прямоугольную форму в плане. В результате доработок улучшились летно-технические характеристики, ресурс лопасти был доведен с 50 ч (в 1957 г.) до 1500 ч (в 1971). Требование высокой скорости полета обусловило применение на концевых частях лопастей скоростных профилей. Для защиты от обледенения лопасти снабжались электротепловой противообледенительной системой. Лопасти крепились к втулке с помощью трех шарниров: осевого, вертикального и горизонтального. Впервые на втулке Ми-6 были применены гидравлические  демпферы. Рулевой винт АВ-63 имел четыре деревянные трапециевидные лопасти, которые крепились к втулке посредством осевых и горизонтальных шарниров. Противообледенительная система рулевого винта была спиртовой.