Мощность двигателей через четырехступенчатый планетарный главный редуктор Р-6 распределялась на приводы несущего и рулевого винтов, вентилятора, генераторов, насосов гидросистемы и других вспомогательных механизмов. Крутящий момент на выходе редуктора достигал 60000 кг/м. Столь же мощный редуктор за рубежом удалось только спустя 17 лет. Первые опытные Ми-6 оснащались двумя газотурбинными вертолетными двигателями ТВ-2ВМ. Они развивали на взлетном режиме мощность по 5500 л.с., а на номинальном – 4700 л.с. В 1959 г. на серийных вертолетах двигатели ТВ-2ВМ заменили на новые двигатели Д-25В той же мощности, созданные в ОКБ П. А. Соловьева на основе самолетного газотурбинного двигателя Д-20П. Д-25В имели меньшие длину и массу, а также измененное направление вращения свободных турбин. В связи с этим на вертолет был установлен новый главный редуктор Р-7 с измененной системой маслопитания.

Хорошообтекаемый фюзелаж представлял собой цельнометаллический клепанный полумонокок. Он состоял из четырех основных частей: носовой части, центральной части с гидравлически управляемыми задними створками и трапами, хвостовой и концевой балок. Килевидная форма концевой балки разгружала рулевой винт и улучшала пилотажные характеристики Ми-6. В носовой части находилась кабина экипажа, состоявшего из двух летчиков, штурмана, бортмеханика и радиста, большая часть основного оборудования и стрелковая установка НУВ-1М с крупнокалиберным пулеметом ТКБ-481 (А-12,7). Центральную часть занимали верхние отсеки: двигательный, редукторный и топливных баков, а под ними располагалась грузовая  кабина объемом 80 м3. По размерам грузовая кабина Ми-6 (12х2,65х2,5 м) была аналогична грузовым кабинам транспортно-десантных самолетов Ан-8 и Ан-12. Вдоль бортов и посередине кабины могли устанавливаться 61, а на более поздних модификациях – 65 – 90 легкосъемных откидных сидений. В санитарном варианте в ней можно было разместить 41 больного на носилках и двух медработников. Такая вместимость была не предельной, в экстремальных ситуациях при эксплуатации в странах третьего мира на вертолете размещались до 150 человек. Усиленный пол со швартовочными узлами обеспечивал перевозку в грузовой кабине различных видов техники и тяжеловесных грузов. Колесно-гусеничная техника могла загружаться в вертолет своим ходом. Вертолет Ми-6 доставлял к месту посадочного десантирования две самоходные установки АСУ-57, либо бронетранспортер БТР-152, различные виды пушек и гаубиц со своими штатными артиллерийскими транспортерами, либо инженерную технику массой до 12 т. В полу грузовой кабины находился люк для системы внешней подвески и спасательно-грузовой лебедки. Демонтируемая система внешней подвески обеспечивала перевозку крупногабаритных грузов массой до 8 т. Под полом грузовой кабины размещались 8 основных мягких топливных баков, 3 расходных бака находились над потолком кабины. Их общая емкость составляла 8150 л. Еще два подвесных металлических бака по 2250 л предусматривалось устанавливать по бокам фюзеляжа на кронштейнах.